Applicazione del decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178
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MINISTERO DELLA SANITÀ
G.U. 7.10.1991, n. 235
Premessa.
Nella Gazzetta Ufficiale n. 139 del 15 giugno c.a. è stato pubblicato il decreto legislativo 29 maggio 1991, n. 178, che ha interamente ridisciplinato la materia della produzione e del commercio dei medicinali per uso umano, al fine di assicurare il pieno recepimento delle direttive emanate, a tal riguardo, dalla Comunità economica europea.
Avvicinandosi la data di entrata in vigore dalla nuova normativa (1° ottobre 1991, secondo quanto stabilito dall’art. 27 del decreto), questo Ministero ritiene necessario richiamare l’attenzione di tutti gli interessati su alcuni adempimenti che devono essere posti in essere in occasione della prima applicazione del decreto legislativo.
1. Disinfettanti. E’ opportuno osservare, innanzi tutto, che ai sensi della definizione contenuta nell’art. 1 del decreto legislativo la quale supera, sul piano della gerarchia delle fonti normative, le previgenti norme a livello regolamentare – anche i prodotti per uso personale che posseggono o, comunque, vantano specifiche proprietà disinfettanti rientrano fra i "medicinali" in quanto diretti ad impedire l’insorgere di uno stato patologico.
Pertanto, dal momento dell’entrata in vigore del decreto legislativo, i nuovi prodotti disinfettanti per uso esterno destinati al trattamento di lesioni della cute o destinati a venire in contatto con le mucose dovranno essere registrati come specialità medicinali e non più come presidi medico-chirurgici. Restano assoggettati alla disciplina dei presidi di cui all’art. 189 del testo unico delle leggi sanitarie approvato con regio decreto 27 luglio 1934, n. 1265, i disinfettanti per uso ambientale e i prodotti esclusivamente destinati al trattamento della cute sana, con finalità di generica prevenzione (ad esempio, saponi per personale sanitario), fermo restando l’inquadramento fra i cosmetici dei prodotti conformi alle disposizioni della legge 11 ottobre 1986, n. 713.
Tenuto conto della ratio dell’art. 26, comma 1, del decreto legislativo, i disinfettanti attualmente registrati come presidi medico-chirurgici potranno rimanere in commercio (fatti salvi eventuali, specifici provvedimenti ministeriali) fino al 31 maggio 1995. Gli interessati dovranno richiedere il rinnovo dell’autorizzazione ai sensi dell’art. 11 del decreto legislativo contestualmente all’autorizzazione alla produzione di specialità medicinali, ove non già posseduta; dopo tale rinnovo (cui questo Ministero intende provvedere con I’emanazione di appositi decreti) i prodotti saranno sottoposti, a tutti gli effetti alla normativa delle specialità medicinali.
2. Autorizzazione alla produzione e autorizzazione all’importazione. Il decreto legislativo in esame, mentre reca una specifica disposizione transitoria ( citato art. 26, comma 1 ) che conferma l’autorizzazione all’immissione in commercio delle specialità medicinali già "registrate" in base alle previgenti disposizioni, nulla dispone in ordine al trapasso dalla precedente alla nuova disciplina per quel che concerne l’autorizzazione a produrre specialità medicinali e materie prime farmacologicamente attive (art. 2 e 5, comma 2), né per quanto attiene all’autorizzazione all’importazione di specialità medicinali da Paesi extracomunitari, con i quali non vigono accordi che garantiscano la qualità dei prodotti.
2.1. Con riferimento al primo aspetto, questo Ministero, tenuto conto che le nuove disposizioni sull’autorizzazione alla produzione farmaceutica non prevedono specifici requisiti aggiuntivi rispetto a quanto già disciplinato dal testo unico delle leggi sanitarie (se non per quanto attiene ai direttori tecnici, per i quali – peraltro – si applica la norma di sanatoria di cui all’art. 26, comma 3, del decreto: vedasi il successivo paragrafo 3) procederà, d’ufficio, alla conferma delle autorizzazioni al momento in vigore concernenti la produzione di specialità medicinali ivi compresi sieri, vaccini e altri prodotti biologici, e la produzione di materie prime farmacologicamente attive (o "prodotti chimici usati in medicina", secondo la diversa terminologia utilizzata dall’art. 144 del testo unico delle leggi sanitarie). La conferma non potrà, ovviamente essere concessa quando si tratti di officine che, dagli atti d’ufficio, risultino non operanti o inidonee (per quanto riguarda i galenici si veda il paragrafo 4).
2.2 Per quel che concerne, invece, l’importazione di specialità medicinali, tenuto conto che la normativa anteriore al decreto legislativo non prevedeva il rilascio di alcuna autorizzazione, è necessario che coloro che attualmente hanno in commercio in Italia specialità medicinali di provenienza estera regolarizzino la loro posizione inoltrando a questo Ministero – Direzione generale del servizio farmaceutico, entro il 15 ottobre 1991, domanda in carta legale contenente:
a) il nome o la ragione sociale e il domicilio o la sede sociale dell’importatore;
b) l’indicazione delle specialità medicinali che l’interessato intende continuare a importare;
c) l’ubicazione e la descrizione dei locali e dell’attrezzatura tecnica per il controllo delle specialità medicinali e per la loro conservazione;
d) l’indicazione delle generalità del direttore tecnico responsabile dei controlli e della conservazione dei prodotti.
Qualora le specialità medicinali vengano controllate e conservate in stabilimenti di terzi, l’importatore dovrà allegare alla domanda l’accettazione dell’incarico da parte del legale responsabile dell’azienda che si assume l’onere di tali attività, sottoscritta anche dal direttore tecnico.
La domanda di autorizzazione all’importazione non deve essere presentata secondo quanto previsto dall’art. 6 del decreto legislativo:
a) se l’importazione riguarda specialità medicinali prodotte in Paesi della Comunità economica europea;
b) se l’importazione riguarda specialità medicinali prodotte in Paesi terzi, ma provenienti da un Paese della CEE purché ciascun lotto sia accompagnato da attestazione del responsabile dei controlli secondo la legislazione del Paese comunitario di provenienza;
c) se l’importazione riguarda specialità medicinali (destinate al solo mercato italiano) prodotte in Paesi non comunitari ma aderenti alla Convenzione per il riconoscimento reciproco delle ispezioni concernenti la fabbricazione dei prodotti farmaceutici, adottata a Ginevra l’8 ottobre 1970 e cioè: Svezia, Danimarca, Finlandia, Liechtenstein, Norvegia, Svizzera, Austria, Ungheria e Romania (si veda il comunicato del Ministero degli affari esteri apparso nella Gazzetta Ufficiale n. 212 dell’ 11 settembre 1990 ); in tal caso, peraltro, l’esenzione dall’obbligo di chiedere un’autorizzazione all’importazione e di controllare ciascun lotto importato è subordinata alla effettiva adozione, da parte delle autorità delle autorità dei Paesi produttori, di analogo orientamento nei confronti delle specialità medicinali prodotte in Italia.
3. Requisiti del direttore tecnico. Il decreto legislativo n.178/1991 esige, per l’assunzione dell’incarico di direttore tecnico di stabilimenti di produzione di medicinali pronti per l’uso o di materie prime farmacologicamente attive, più rigorosi requisiti di quelli previsti dal testo unico delle leggi sanitarie del 1934. Oltre al diploma di laurea in una delle discipline elencate nell’art. 4, comma 2, lettera a) (farmacia, chimica, chimica e tecnologia farmaceutiche, chimica industriale e ? limitatamente agli stabilimenti in cui si effettuano produzione e controllo di prodotti immunologici o di emoderivati ? scienze biologiche), le nuove disposizioni (lettere a) e b) del richiamato comma 2 dell’art. 4) richiedono che la formazione a livello universitario sia comprensiva degli insegnamenti teorici e pratici di specifiche discipline o, in mancanza, che il diploma sia dichiarato valido ai fini della normativa che qui interessa, dal Ministero della sanità di concerto con il Ministero dell’università e della ricerca scientifica e tecnologica, previa dimostrazione dell’acquisizione di sufficienti cognizioni nelle materie non incluse nel corso di laurea e che, in ogni caso, l’interessato abbia svolto attività pratica concernente analisi qualitativa di medicinali, analisi quantitativa di principi attivi, prove e verifiche necessarie per garantire la qualità dei farmaci, per un periodo di almeno due anni (o di un anno, se il ciclo di formazione universitaria abbia la durata di cinque anni), in imprese autorizzate alla fabbricazione di medicinali.
Tuttavia, una disposizione transitoria contenuta nell’art. 26, comma 3, stabilisce che "Coloro che alla data di entrata in vigore del presente decreto esercitino l’attività di direttore tecnico di officine di produzione di specialità medicinali, autorizzate ai sensi degli articoli 161 e 180 del testo unico delle leggi sanitarie, approvato con regio decreto 27 luglio 1934, n. 1265, possono continuare l’attività medesima anche in mancanza dei requisiti" sopra indicati;
Va sottolineato che la sanatoria prevista dalla norma sopra riportata si applica esclusivamente ai direttori tecnici che siano in attività al momento dell’entrata in vigore della nuova disciplina (1° ottobre 1991); della stessa, pertanto, non potranno beneficiare coloro che, per qualsiasi ragione, a tale data non svolgono più la funzione di direttore tecnico, pur avendola in precedenza ricoperta per un lungo periodo di tempo.
Sebbene la norma faccia testuale rinvio all’attività di direzione tecnica delle officine di produzione di specialità medicinali (art. 161 testo unico delle leggi sanitarie) e di prodotti biologici (art. 180 del testo unico delle leggi sanitarie), questo Ministero ritiene che la sanatoria in questione debba trovare applicazione anche nei confronti di chi eserciti l’attività di direttore tecnico di officine in cui si producono galenici o materie prime usate in medicina (art. 144 del testo unico delle leggi sanitarie), essendo evidente, dal complesso delle nuove disposizioni, l’intento del decreto legislativo di uniformare la disciplina di tutte le produzioni la farmaceutiche.
I direttori tecnici che usufruiscono della predetta sanatoria potranno, ovviamente, in seguito svolgere la propria attività anche in stabilimenti diversi da quelli presso i quali l’hanno esercitata fino all’entrata in vigore del decreto legislativo.
4. Prodotti finora considerati "galenici officinali". Un’innovazione fondamentale contenuta nel decreto legislativo riguarda l’assoggettamento alla disciplina delle specialità medicinali di tutti i farmaci per uso umano pronti per l’impiego prodotti industrialmente, ad eccezione dei prodotti omeopatici (art. 25, comma 2).
Ai sensi della disposizione ora richiamata, a partire dal 1° gennaio 1992 tutti i prodotti fino a quel momento posti in commercio come "galenici officinali", ai sensi dell’art. 144 del testo unico delle leggi sanitarie, dovranno ottenere una specifica autorizzazione all’immissione in commercio (istituto che sostituisce la "registrazione" prevista dal testo unico delle leggi sanitarie), conformemente agli articoli 8 e seguenti del decreto legislativo; le confezioni regolarmente prodotte entro la fine di quest’anno potranno, tuttavia, essere mantenute in commercio fino al 31 dicembre 1993 (art. 26, comma 4).
Le domande per l’autorizzazione all’immissione in commercio dei prodotti fino ad oggi qualificabili come "galenici officinali" possono essere presentate a partire dal 1° ottobre 1991. Le aziende già operanti dovranno presentare anche domanda di conferma dell’autorizzazione a produrre "farmaci preconfezionati" diversi dalle specialità medicinali. A tal proposito appare utile sottolineare che, avendo il decreto legislativo sottoposto alla medesima disciplina tutti i farmaci industriali per uso umano, sono venuti meno molti dei criteri in base ai quali i galenici si distinguevano dalle specialità medicinali (come l’assenza di indicazioni terapeutiche e la mancanza di foglio illustrativo). Resta fermo, peraltro, il criterio distintivo basato sulla denominazione: i farmaci preconfezionati non classificabili quali specialità medicinali hanno una denominazione costituita dalla sola denominazione comune del principio attivo impiegato.
Ai fini della documentazione da allegare alle domande di autorizzazione all’immissione in commercio di tali farmaci, occorre distinguere fra i prodotti non contemplati dal vigente Formulario nazionale della Farmacopea ufficiale e i farmaci corrispondenti alle monografie del predetto formulario. Nel primo caso, occorrerà produrre un dossier completo (fatto salva la possibilità di usufruire, ove ne ricorrano i presupposti, delle agevolazioni previste dai commi 5, 6 e 7 dell’art. 8); nel secondo non sarà necessario accludere la documentazione di prove farmaco-tossicologiche e cliniche, trattandosi di prodotti la cui innocuità ed efficacia è già riconosciuta dal Ministero della sanità, fatta salva la necessità di fornire documentazioni sperimentali di biodisponibilità nell’uomo (livelli ematici ed escrezioni urinarie) per ogni forma farmaceutica, in confronto con una specialità già in commercio. Tali prove di biodisponibilità non sono necessarie per i prodotti di uso endovenoso.
Ove, inoltre, l’azienda interessata ritenga che dalla letteratura scientifica emergano elementi atti a dimostrare che, in relazione al farmaco proposto, le prove di biodisponibilità risultano superflue, potrà accludere, in luogo della documentazione sperimentale, copia della documentazione scientifica su cui basa il proprio convincimento.
Per i prodotti per uso topico la documentazione delle prove di biodisponibilità potrà essere sostituita da documentazione, anche bibliografica, comprovante l’assenza di assorbimento sistematico.
5. Presentazione delle domande di autorizzazione all’immissione in commercio. Le domande di autorizzazione all’immissione in commercio delle specialità medicinali e degli altri prodotti preconfezionati (che si distinguono dalle prime per il fatto di avere una denominazione costituita dalla sola denominazione comune dei principi attivi impiegati) dovranno continuare ad essere presentate, fino ad eventuali nuove disposizioni ministeriali, conformemente alle istruzioni contenute nell’allegato al decreto ministeriale 19 maggio 1989 (supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 191 del 17 agosto 1989), che si applicano sia alle domande inoltrate secondo la procedura prevista dagli articoli 9 e seguenti della direttiva n. 75/319/CEE, sia alle ordinarie domande "nazionali" dirette a questo Ministero.
6. Pubblicazione dei decreti di autorizzazione all’immissione in commercio di specialità medicinali. Poiché l’art. 26, comma 4, del decreto legislativo ha reso inapplicabili ai farmaci per uso umano (salvo eccezioni) le disposizioni contenute nel regolamento approvato con regio decreto 3 marzo 1927, n. 478, con l’entrata in vigore del decreto legislativo le aziende farmaceutiche non dovranno richiedere (tranne che per i prodotti ad uso veterinario) la pubblicazione nella parte seconda della Gazzetta Ufficiale dei decreti che autorizzano l’immissione in commercio di specialità medicinali, come previsto dall’art. 18, ultimo comma, del predetto regolamento. Alla pubblicazione degli stessi decreti nella Gazzetta Ufficiale, parte prima, provvederà direttamente questo Ministero, anche ai fini della decorrenza del periodo quinquennale di durata dell’autorizzazione (art. 11, comma 1, del decreto legislativo).
6. Controllo di Stato dei prodotti immunologici. L’art. 20 del decreto legislativo, dopo aver indicato (comma 5) la lista dei prodotti immunologici sottoposti a controllo di stato partita per partita ed aver precisato (comma 7, lettera a) le modalità per assoggettare altri medicinali immunologici allo stesso controllo, conferisce al Ministero della sanità la possibilità di:
stabilire che, per determinati prodotti, il controllo di Stato sia effettuato, anziché su campioni dei medicinali, sulla documentazione relativa ai controlli eseguiti dal produttore (art. 7, lettera a);
esentare dal controllo di Stato medicinali immunologici che offrono sufficienti garanzie di sicurezza e
uniformità (art 7, lettera b).
Ciò premesso, si osserva che, poiché i decreti ministeriali oggi vigenti sulle prescrizioni e procedure tecniche per I’esecuzione dei controlli di Stato, a suo tempo emanati in attuazione delle norme del testo uncico delle leggi sanitarie, sono stati adottati con procedura non diversa da quella prevista dal comma 4 dell’art. 20 del nuovo decreto legislativo (che prevede la consultazione dell’Istituto superiore di sanità e del Consiglio superiore di sanità), i decreti medesimi possono ritenersi integralmente confermati fino alla eventuale adozione di nuovi provvedimenti ministeriali.
Occorre tener presente, peraltro, che il comma 8 del più volte citato art. 20 del decreto legislativo stabilisce che il controllo di Stato "non è richiesto quando la partita è stata già sottoposta ad analogo controllo da parte dell’autorità sanitaria dello Stato nel quale è avvenuta la produzione, che faccia parte della CEE o con il quale esistano accordi bilaterali". Come è evidente quest’ultima disposizione non può trovare un’applicazione "automatica", in quanto postula una duplice verifica da parte di questo Ministero: una attinente all’effettiva esistenza, nel Paese da cui proviene il medicinale immunologico, di norme che sottopongono il prodotto a un controllo preventivo dell’autorità statale (o di istituto da questa incaricato) e l’altra attinente al richiesto requisito della sostanziale "analogia" dei due sistemi di controllo, con evidente riferimento alle garanzie di carattere sanitario.
Pertanto, le aziende che, attualmente, importano da altri Paesi comunitari prodotti immunologici soggetti a controllo di Stato, dovranno continuare a sottoporre campioni dei prodotti all’Istituto superiore di sanità, secondo le procedure previste dai vari decreti in vigore, fino a quando questo Ministero riconoscerà ufficialmente, per ogni singolo tipo di medicinale immunologico, la sussistenza dei presupposti richiesti dalla norma per l’esenzione dei prodotti dagli ulteriori controlli in Italia.
Per agevolare le valutazioni ministeriali, si invitano aziende interessate a presentare domanda diretta al riconoscimento del diritto alla esenzione dal controllo di Stato, corredata di idonea documentazione, rilasciata dall’autorità sanitaria del Paese di provenienza del prodotto, che dimostri l’esistenza, in quel Paese, di disposizioni sul controllo preventivo di Stato partita per partita e consenta la valutazione dell’affidabilità tecnica di tale controllo.
Quanto ora detto vale anche per i medicinali immunologici provenienti da Paesi non comunitari, ma aderenti alla già richiamata Convenzione per il riconoscimento reciproco delle ispezioni concernenti la fabbricazione dei prodotti farmaceutici.
Le autorità e le associazioni in indirizzo sono pregate di divulgare il contenuto della presente circolare.
Il Ministro : DE LORENZO
