L’ente regolatorio statunitense ha approvato la prima terapia basata su RNA interference (RNAi), una tecnica che può essere utilizzata per silenziare specifici geni. Il farmaco, Patisiran, si rivolge a una condizione rara che può compromettere la funzione cardiaca e nervosa. L’approvazione, annunciata lo scorso 10 agosto dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti, rappresenta la pietra miliare dell’applicazione clinica di un settore di ricerca traslazionale decennale. Infatti, la scoperta del RNAi risale a circa 20 anni fa e subito suscitò speranze in un nuovo approccio rivoluzionario della medicina. Da allora, tuttavia, diverse battute d’arresto ne attenuarono le aspettative applicative. “Questa approvazione è fondamentale per il settore RNAi”, afferma James Cardia, responsabile del settore sviluppo della RXi Pharmaceuticals di Marlborough, Massachusetts, che sta sviluppando trattamenti basati su RNAi. Patisiran agisce silenziando il gene che è alla base di una malattia rara chiamata amiloidosi ereditaria da transtiretina. In questa malattia, le forme mutate della proteina transtiretina si accumulano nel corpo, a volte compromettendo la funzione del cuore e dei nervi. L’approvazione del farmaco significa che i libri di farmacologia dovranno essere riscritti, afferma Ricardo Titze-de-Almeida, che studia gli RNAi presso l’Università di Brasilia. “Stiamo inaugurando un nuovo gruppo farmacologico ed in futuro saranno a disposizione molti più farmaci di questo tipo”. La speranza di utilizzare l’RNAi a scopi terapeutici nasce quando Alnylam, la società di Cambridge, Massachusetts, ha sviluppato il Patisiran nel 2002. Quattro anni dopo, il premio Nobel per la fisiologia o la medicina è stato assegnato a due pionieri RNAi: Andrew Fire della Stanford University School of Medicine in California e Craig Mello della University of Massachusetts Medical School di Worcester. Ma per consentire la traslazionale dell’RNAi in applicazione mediche, gli sviluppatori hanno dovuto mettere a punto un sistema sicuro di bersaglio molecolare. I ricercatori avevano bisogno di un modo per schermare l’RNA dalla degradazione nel flusso sanguigno, impedire che venisse filtrato dai reni e consentirgli di uscire dai vasi sanguigni e diffondersi attraverso i tessuti. “Questo si è rivelato un problema sostanzialmente più difficile di quanto avessimo previsto”, afferma Douglas Fambrough, amministratore delegato di Dicerna, un’azienda focalizzata su RNAi . Nel 2010, anche le grandi case farmaceutiche stavano perdendo la loro fiducia verso l’RNAi, interrompendo le collaborazioni e mettendo fine ai programmi di ricerca interni. “In linea di massima, la big pharma definì l’ RNAi morto,” dice Fambrough. I problemi di sicurezza hanno inferto un altro duro colpo nel 2016, quando Alnylam ha abbandonato uno dei suoi principali programmi basati su RNAi dopo aver riscontrato un possibile collegamento tra i decessi di alcuni pazienti in un trial clinico. Ma gradualmente, alcune aziende hanno iniziato risolvere i nodi riscontrati nei diversi disegni sperimantali incontrati nelle terapie basate su RNAi. L’Alnylam ha sperimentato diverse vie di somministrazione e organi bersaglio, incapsulando alcune delle sue molecole di RNA in nanoparticelle di grasso o modificando gli RNA per aiutarli a sopravvivere al periglioso viaggio attraverso il flusso sanguigno. Gli RNA protetti in questo modo e iniettati nel flusso sanguigno tendono ad accumularsi nei reni e nel fegato. Ciò ha portato l’azienda ad investire nel trattamento della amiloidois ereditaria da transtiretina, che è prodotta principalmente nel fegato. In uno studio clinico condotto su 225 persone affette da amiloidosi ereditaria che mostravano segni di danno nervoso, si osservava una velocità media di deambulazione migliorata significativamente in coloro che hanno ricevettero il farmaco. In futuro, Alnylam e altri saranno in grado di andare oltre il fegato, afferma il co-fondatore della società Thomas Tuschl, un biochimico della Rockefeller University di New York. Quark Pharmaceuticals, testando innovative terapie basate su RNAi che prendono di mira le proteine accumulate nei reni e nell’occhio. Alnylam sta sviluppando metodi per colpire il cervello e il midollo spinale e Arrowhead Pharmaceuticals di Pasadena, sta lavorando su un trattamento RNAi inalabile per la fibrosi cistica. “Non sono mai stato più ottimista riguardo al futuro di RNAi”, afferma Fambrough. “Tutti quei giorni in cui i capelli venivano strappati da testa per gli insuccessi sono valsi la pena per arrivare ai risultati di oggi.” I progressi nella somministrazione di RNA potrebbero anche avvantaggiare i ricercatori che stanno sviluppando terapie di modifica genica basate sulla popolare tecnica CRISPR-Cas9. Il sistema CRISPR-Cas9 è diventato uno strumento comune nei laboratori di genetica ma potrebbe ancora affrontare un percorso difficile e lungo per la sua applicazione clinica. Proprio come i farmaci ordinari, le terapie RNAi si degradano nel tempo; una modifica dei geni, tuttavia, è destinata ad essere permanente, il che amplifica le preoccupazioni sulla sua sicurezza. “Spero che possano farlo più rapidamente di quanto è stato fatto per la terapia RNAi, ma non mi aspetterei che tutto fili così liscio”, afferma Fambrough. “Auguro loro buona fortuna”.
L’articolo su Nature.com
