Gli studi individuali randomizzati per misurare l’impatto sulla sopravvivenza infantile di diversi vaccini non sono stati condotti quando il programma espanso sull’immunizzazione (EPI) è stato introdotto nei paesi a basso reddito negli anni ’70. Gli effetti di protezione dalla malattia erano ben documentati, quindi il problema principale era a quale età introdurre il vaccino nel modo più efficace (The Expanded Program on Immunization, 1982). Ad eccezione del vaccino contro il morbillo (MV), sorprendentemente pochi studi hanno esaminato l’introduzione di vaccini e il loro impatto sulla sopravvivenza infantile (Aaby et al., 1983, Aaby et al., 2003a, Holt et al., 1990, The Kasongo Project Team, 1981 ). Una sperimentazione di comunità vaccinate e morbillo-non vaccinate condotta in Congo ha mostrato una riduzione maggiore della mortalità infantile prevista (Aaby et al., 1981); questa osservazione è stata successivamente corroborata da “studi” di comunità e studi pre-dopo in diversi paesi (Aaby et al., 1984, Aaby et al., 1993, Aaby et al., 2003a, Holt et al., 1990, Kapoor e Reddaiah , 1991). Quindi, un vaccino può avere effetti non specifici (NSE) sulla suscettibilità ad altre infezioni (Aaby et al., 1995). Un gruppo di esperti (SAGE) afferenti al consultivo dell’OMS ha recentemente esaminato i potenziali NSE di BCG, difterite-tetano-pertosse (DTP) e MV e ha raccomandato ulteriori ricerche (Higgins et al., 2014, Gruppo di esperti di consulenza strategica sull’immunizzazione, 2014 ).
Sebbene protettiva contro le malattie bersaglio, il DTP può aumentare la suscettibilità alle infezioni non correlate (Aaby et al., 2003b, Aaby et al., 2004a, Aaby et al., 2012) (Appendice A). La rivista SAGE ha notato che la maggior parte degli studi ha rilevato un effetto negativo del DTP (Higgins et al., 2014). Tuttavia, SAGE ha considerato le prove incoerenti perché due studi hanno riportato effetti benefici (Higgins et al., 2014) e che la maggior parte degli studi ha sottostimato il beneficio della DTP poiché gli studi sono stati condotti in situazioni con immunità di gregge. Inoltre, tutti gli studi hanno messo insieme DTP e OPV, rendendo impossibile separare gli effetti di DTP e OPV.
D’altra parte, i bambini “non vaccinati” in questi studi erano bambini fragili e troppo malati o malnutriti per essere vaccinati e gli studi potrebbero quindi aver sottostimato l’effetto negativo del DTP. Abbiamo quindi esaminato ciò che accadde quando DTP e OPV furono introdotti per la prima volta in Guinea tra il 1981-1983. In questa situazione i bambini venivano assegnati facendo riferimento al loro compleanno per ricevere vaccini in anticipo o in ritardo e i “non vaccinati” non erano quindi bambini fragili.
CONCLUSIONI
Le vaccinazioni DTP sono state associate ad un aumento della mortalità infantile anche se non vi era alcuna immunità di gregge indotta da l vaccino. Quando i controlli non vaccinati erano bambini normali che non erano ancora stati ammessi alla vaccinazione, la mortalità era 5 volte superiore per i bambini vaccinati con DTP. La co-somministrazione di OPV con DTP può aver ridotto gli effetti negativi del DTP.
La presente analisi ha valutato il DTP e la sopravvivenza infantile in un “esperimento naturale” in cui i bambini venivano assegnati in base al momento della loro nascita e alle sessioni di pesatura di comunità e l’allocazione di gruppo non era quindi influenzata dai soliti pregiudizi di selezione nella stessa misura della maggior parte degli altri studi condotti su DTP (Aaby et al., 2016). Per assicurare che la censura dell’analisi principale dei bambini non vaccinati non avesse prodotto il risultato inaspettato e forte, abbiamo fatto un’analisi intention-to-treat ma questo non ha cambiato il risultato. Se mai i bambini non vaccinati presentavano uno stato nutrizionale leggermente peggiore prima dei 3 mesi di quello dei bambini che erano successivamente vaccinati con DTP (p = 0.09) (Tabella 2); i bambini non vaccinati viaggiavano più dei bambini vaccinati DTP. Questi pregiudizi tenderebbero a favorire piuttosto che aumentare la mortalità nel gruppo DTP e le stime derivanti dall’esperimento naturale potrebbero quindi essere ancora conservative.
È improbabile che gli effetti stimati di DTP e OPV siano stati influenzati da altre vaccinazioni poiché pochissimi avevano ricevuto altri vaccini; se i bambini che possono aver ricevuto BCG sono stati censurati nell’analisi, il risultato è stato essenzialmente lo stesso (Tabella 2 supplementare).
Per assicurare la comparabilità dei gruppi vaccinati e non vaccinati, anche rispetto ai viaggi, abbiamo incluso solo i bambini che erano stati pesati a Bandim in connessione con gli esami della comunità trimestrali. Ciò significava che i bambini che per lo più erano rimasti fuori dall’area non erano inclusi nell’analisi; questi bambini non avevano accesso alle vaccinazioni comunitarie e vivevano altrove dove il rischio di mortalità poteva essere abbastanza diverso, ad es. a causa di un più alto rischio di infezione da malaria.
La stima di mortatilità era volte più alta per DTP-vaccinato (± OPV) rispetto ai bambini non vaccinati.
Il DTP è stato associato a una mortalità 5 volte superiore rispetto a quella non vaccinata. Nessuno studio prospettico ha mostrato effetti benefici sulla sopravvivenza del DTP. Sfortunatamente, il DTP è il vaccino più utilizzato e la percentuale che riceve DTP è utilizzata globalmente come indicatore delle prestazioni dei programmi di vaccinazione nazionali.
Dovrebbe essere preoccupante che l’effetto delle vaccinazioni di routine sulla mortalità per tutte le cause non sia stato testato in studi randomizzati. Tutte le prove attualmente disponibili suggeriscono che il vaccino DTP può uccidere più bambini da altre cause rispetto a quello di difterite, tetano o pertosse. Sebbene un vaccino protegga i bambini dalla malattia bersaglio, può contemporaneamente aumentare la suscettibilità alle infezioni non correlate.
La rivista SAGE, recentemente pubblicata, ha richiesto studi randomizzati su DTP (Higgins et al., 2014). Tuttavia, allo stesso tempo il comitato IVIR-AC a cui SAGE ha delegato gli studi di follow-up delle NSE dei vaccini ha indicato che non sarà possibile esaminare l’effetto della DTP in modo imparziale. Se questa decisione di IVIR-AC rimane incontrastata, il presente studio potrebbe rimanere il più vicino possibile a un RCT delle NSE di DTP.
C’è solo un altro studio sull’introduzione di DTP. Nella Guinea-Bissau rurale, il DTP (± OPV) era associato a una mortalità 2 volte più alta (Aaby et al., 2004). Tutti gli studi che hanno documentato lo stato di vaccinazione e hanno seguito i bambini prospetticamente indicano che il DTP ha effetti negativi; una meta-analisi degli otto studi ha evidenziato una mortalità 2 volte maggiore per i vaccinati DTP rispetto ai controlli non vaccinati DTP-non vaccinati, per lo più con BCG (Aaby et al., 2016) (Appendice A).
L’effetto negativo del DTP è stato molto peggiore in questo esperimento naturale di quanto non sia stato riportato in precedenti studi sul DTP. Ciò è presumibilmente dovuto al fatto che i bambini “non vaccinati” di controllo negli studi precedenti erano stati un sottogruppo fragile troppo fragile per essere vaccinati. Studi precedenti non sono stati in grado di confrontare i bambini vaccinati con DTP con controlli “normali”. Quindi, la maggior parte degli studi precedenti hanno probabilmente sottostimato l’effetto negativo del DTP.
Gli effetti potenzialmente diversi di DTP e OPV sono stati esaminati solo in pochi studi. Tuttavia, recentemente siamo stati in grado di documentare NSE vantaggiose di OPV. In un RCT, l’OPV alla nascita (OPV) ha ridotto la mortalità infantile del 32% (0-57%) prima che i bambini ricevessero l’OPV della campagna (Lund et al., 2015). Nella campagna di Bissau, l’OPV ha ridotto il tasso di mortalità del 19% (5-32%) . Quando mancava DTP per diversi mesi a Bissau, abbiamo dimostrato che la mortalità per tutte le cause del reparto pediatrico era 3 volte inferiore se i bambini avevano OPV-solo come vaccinazione più recente piuttosto che la combinazione raccomandata di DTP e OPV (Aaby et al., 2004b). Pertanto, OPV potrebbe aver modificato l’effetto negativo di DTP.
Questo modello è stato anche visto quando il DTP è stato introdotto per la prima volta nelle aree rurali della Guinea-Bissau nel 1984 (Aaby et al., 2004a). L’OPV non è stato utilizzato il primo anno e l’HR per DTP rispetto a non vaccinato era 5,00 (0,63-39,7). Nel periodo dal 1985 al 1987, quando DTP e OPV erano quasi sempre amministrati insieme, l’MRR era 1.90 (0.91-3.97). Nel presente studio, il rapporto di rischio era 10,0 (2,61-38,6) solo per DTP ma 3,52 (0,96-12,9) per i bambini che hanno ricevuto DTP e OPV contemporaneamente (Tabella 3). Sulla base di questi due studi sull’introduzione del DTP, l’HR rispetto ai bambini non vaccinati con DTP era significativamente diverso per i bambini che avevano ricevuto solo DTP (HR = 8.14 (2.63-15.2)) e per i bambini che avevano ricevuto sia DTP che OPV ( HR = 2,21 (1,16-4,19)) (test di interazione, p = 0,049). Quindi, la somministrazione simultanea di DTP e OPV può aver alleviato l’effetto negativo non specifico del DTP.
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