Si riporta di seguito un articolo pubblicato sulla rivista The Lancet.
Attributable deaths and disability-adjusted life-years caused by infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU and the European Economic Area in 2015: a population-level modelling
Infezioni dovute a batteri resistenti agli antibiotici minacciano l’assistenza sanitaria moderna. Tuttavia, stimare la loro incidenza, complicanze e la mortalità attribuibile è difficile. Abbiamo mirato a stimare il carico di infezioni causate da batteri resistenti agli antibiotici di preoccupazione per la salute pubblica nei paesi dell’UE e dello Spazio economico europeo (SEE) nel 2015, misurato in numero di casi, decessi attribuibili e anni di vita con disabilità ( Daly).
Metodi
Abbiamo stimato l’incidenza di infezioni con 16 combinazioni di antibiotico-resistenza ai batteri dai dati europei del 2015 sulla rete di sorveglianza di resistenza antimicrobica (EARS-Net) che è stata corretta per paese per la copertura della popolazione. Abbiamo moltiplicato il numero di infezioni del flusso sanguigno (BSIs) per un fattore di conversione derivato dal Centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie e il punto di Controllo sulla prevalenza delle infezioni associate all’assistenza sanitaria negli ospedali europei per le malattie acute nel 2011-12, per stimare il numero di non-BSIs. Abbiamo sviluppato modelli di esito della malattia per cinque tipi di infezione sulla base di revisioni sistematiche della letteratura.
I risultati
Da dati EARS-Net raccolti tra il 1 ° gennaio 2015 e il 31 dicembre 2015, abbiamo stimato 671 689 (95% di intervallo di incertezza [UI] 583 148-763 966) infezioni con batteri resistenti agli antibiotici, di cui il 63,5% (426 277 di 671 689) erano associati all’assistenza sanitaria. Queste infezioni consistevano in una stima di 33 110 (28 480-38 430) decessi attribuibili e 874 541 (768 837-989 068) DALY. Il carico per l’UE e lo SEE era più alto nei neonati (di età inferiore a 1 anno) e nelle persone di età pari o superiore a 65 anni, era aumentato dal 2007, ed era più alto in Italia e in Grecia.
Interpretazione
I nostri risultati presentano l’onere sanitario di cinque tipi di infezione con batteri resistenti agli antibiotici espressi, per la prima volta, in DALY. Il carico stimato di infezioni con batteri resistenti agli antibiotici nell’UE e nel SEE è sostanziale rispetto a quello di altre malattie infettive ed è aumentato dal 2007. Le nostre stime delle spese forniscono informazioni utili ai responsabili delle decisioni di sanità pubblica che danno priorità agli interventi per le malattie infettive.
finanziamento
Centro europeo per la prevenzione e il controllo delle malattie.
Discussione
Alla nostra conoscenza, questo studio è il primo a valutare il carico di tutti i tipi di infezioni con batteri antibiotico-resistenti espresso in DALYs. Noi puntammo ad offrire dati affidabili per indicatori di salute di popolazione, attraverso un approccio comprensivo e basato sull’evidenza, per la progettazione, la prioritarizzazione, e per informare la politica per il controllo e la prevenzione di questa minaccia in aumento per la salute pubblica. Inoltre, il DALYs lascia spazio a paragoni col carico di altre malattie ed il nostro approccio basato sull’incidenza, aiuta a stimare l’effetto della prevenzione futura e di interventi di controllo. Le nostre scoperte mostrano che tutti i gruppi di età sono colpiti da infezioni con batteri antibiotico-resistenti, anche se il loro carico è significativamente più alto fra i neonati che in alcun altro gruppo di età. Fra gli adulti, il carico aumenta con età, suggerendo che l’EU che invecchia e la popolazione dell’AEE potrebbero dare luogo ad un carico in aumento. Negli adulti ed i giovani adulti, una proporzione più alta del carico fu causata da infezioni con batteri carbapenemi-resistenti e colistina-resistenti. È probabile che questo risultato sia dovuto ad un rischio più basso di complicazioni dopo un’infezione in questo gruppo di età in generale, a parte pazienti che sono accettati al ricovero in ospedale e hanno infezioni difficili da trattare a causa della resistenza ai carbapenemi o alla colistina.
Il nostro risultato di 170 DALYs per 100.000 di popolazione è simile al carico combinato di tre importanti malattie infettive (l’influenza, tubercolosi, e HIV) che era di 183 DALYs per 100.000 di popolazione. Noi valutammo approssimativamente che circa il 75% del carico totale di infezioni con batteri antibiotico-resistenti in EU ed i paesi dell’AEE (ie, 127 DALYs per 100.000 di popolazione) fu associato con cure per la salute. Questa stima vorrebbe dire, se è comparato con uno studio precedente sul carico di infezioni associate a cure per la salute nell’EU ed EEA, che il 25% (127 di 501 DALYs per 100.000) del carico di infezioni associate a cure per la salute è dovuto alle infezioni con batteri antibiotico-resistenti selezionati per il nostro studio. Comunque, date le differenze nelle fonti di dati e metodi usati per valutare l’Incidenza delle infezioni, questo paragone dovrebbe essere considerato con cautela.
Nel 2013, i Centri per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie degli Stati Uniti pubblicarono le prime stime del carico di infezioni con batteri antibiotico-resistenti negli Stati Uniti, basate su dati di sorveglianza nazionali del 2011. Il nostro studio valutò un’incidenza 2,6 volte più alta di infezioni con batteri antibiotico-resistenti (131 casi per 100.000 popolazione), anche se la mortalità attribuibile era solamente 1,22 volte più in alta nel nostro studio. Questo aumento è dovuto al nostro approccio conservativo quando è stata data la definizione di caso di morte per infezioni con batterio antibiotico-resistenti. È probabile che le strutture e le risorse che sono disponibili per la prevenzione e il controllo di infezioni con batteri antibiotico-resistenti abbiano provocato delle differenze, particolarmente nelle cure per la salute.
Nel 2016, uno studio valutò la morbosità e la mortalità associate con batteri antibiotico-resistenti in Francia, basato su dati del EARS-Net del 2012. Noi usammo una metodologia simile e trovammo un’incidenza simile alla Francia. Ciononostante, noi stimammo meno infezioni da MRSA (Stafilococco Resistente alla Meticillina ) che possono essere spiegate in parte dai trend decrescenti in infezioni da MRSA in Francia tra il 2012 ed il 2015 e molto meno infezioni da P aeruginosa carbapenemi-resistenti (meno del 50% del numero nello studio francese). Noi valutammo anche metà del numero di morti attribuibili come nello studio francese, a causa della ridotta proporzione dei casi di fatalità derivante dalla nostra revisione di letteratura.
Tra il 2007 ed il 2015, il carico aumentò per tutti i batteri antibiotico-resistenti. La proporzione del DALYs a causa di tutti i batterio carbapenemi-resistenti combinati aumentarono dal 18% (56.150 di 311.715) nel 2007 al 28% (185.421 di 678.845) nel 2015, e la proporzione del DALYs a causa di K pneumoniae carbapenemi-resistente ed E coli carbapenemi-resistente combinati raddoppiarono da 4,3% (13.515 di 311.715) nel 2007 al 8,79% (57.536 di 678.845) nel 2015, riflettendo la comparsa e l’aumento rapido di infezioni di K pneumoniae carbapenemi-resistenti nell’EU ed EEA durante questo periodo.
Siamo stati inizialmente sorpresi nel constatare che l’incidenza delle infezioni da MRSA (Stafilococco Resistente alla Meticillina) è aumentata tra il 2007 e il 2015, dato che la percentuale di MRSA rispetto a S aureus sensibile alla meticillina era diminuita. Questo aumento potrebbe essere dovuto alla maggiore segnalazione di S aureus BSI complessiva da 30 027 casi nel 2007 a 45 364 casi nel 2015. Un’ulteriore analisi dell’incidenza specifica del gruppo di età delle infezioni da MRSA nel 2007 e 2015 ha mostrato che l’aumento è stato visto principalmente nei neonati e nelle persone di 55 anni o più. La popolazione anziana è più vulnerabile alle infezioni da MRSA e questa popolazione è cresciuta dal 2007; il miglioramento dei servizi neonatali, con conseguente aumento della sopravvivenza dei bambini a rischio, potrebbe anche aver contribuito ad aumentare ulteriormente le dimensioni della popolazione a rischio di infezione da MRSA. Studi in Svezia, Finlandia, e Norvegia, hanno anche riscontrato che l’incidenza di MRSA non diminuiva in questi paesi.
L’Italia e la Grecia hanno il maggior carico di infezioni a causa di batteri resistenti agli antibiotici o un 21,3% combinato (171 899 di 874 541) dell’UE e il totale di DALY dell’SEE per 100 000 abitanti e il 36,2% (319 019 di 874 541) di DALY UE e SEE per 100.000 abitanti a causa di batteri resistenti ai carbapenem o alla colistina. Anche se si considera la sua popolazione ampia e anziana, è degno di nota il fatto che circa un terzo delle morti a causa di infezioni da batteri resistenti agli antibiotici nell’UE e nel SEE erano in Italia. L’Italia ha pubblicato il suo Piano d’azione nazionale sulla resistenza antimicrobica 2017-20, che include obiettivi per la riduzione dell’uso di antibiotici e il controllo delle infezioni associate all’assistenza sanitaria. La Grecia ha pubblicato il suo Piano d’azione nazionale (noto come Procrustes) nel 2010, che ha delineato le migliori pratiche per il monitoraggio e la prevenzione delle infezioni dovute ai batteri Gram-negativi resistenti ai carbapenemi. Considerato che nel 2015 la maggior parte della spesa in Grecia era dovuta a infezioni da batteri resistenti ai carbapenemi o alla colistina (proporzione di mortalità complessiva di 8,80 casi), vi è un’urgente necessità di espandere le misure per contenere i batteri resistenti ai carbapenemi in questo paese.
I nostri risultati sono coerenti con l’indagine europea sulle Enterobacteriaceae produttrici di carbapenemasi, che ha evidenziato l’eterogeneità geografica delle Enterobacteriaceae produttrici di carbapenemasi nell’UE e nel SEE, e la situazione endemica in Italia e Grecia, dove l’incidenza di tali infezioni per 100.000 pazienti/giorni era il più alto tra tutti i paesi dell’UE e dell’SEE. Grundmann e colleghi hanno riportato un rapporto di 11 a 1 per la K pneumoniae rispetto ai batteri E coli produttori di carbapenemasi; il nostro studio ha anche riscontrato un numero più elevato di K pneumoniae resistente ai carbapenemi rispetto a E coli resistente ai carbapenemi (rapporto di sei a uno).
Considerando che, nel nostro studio, gran parte del carico era dovuto all’assistenza sanitaria associata alla circolazione sanguigna, al tratto respiratorio o alle infezioni del sito chirurgico e che oltre la metà delle infezioni associate all’assistenza sanitaria sono considerate prevenibili, la riduzione del carico di batteri resistenti agli antibiotici nell’UE e nell’SEE, attraverso una maggiore prevenzione delle infezioni e le misure di controllo, potrebbe essere un obiettivo raggiungibile. L’ECDC ha recentemente pubblicato una guida sulle misure di prevenzione e controllo delle infezioni e strumenti per la prevenzione della diffusione di Enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi negli ospedali o in altre strutture sanitarie. Gli interventi di Stewardship possono avere successo nel ridurre in modo sicuro l’uso non necessario di antibiotici negli ospedali.
Si stima che una percentuale sostanziale del carico di infezioni da batteri resistenti agli antibiotici nell’UE e nel SEE nel 2015 sia dovuta a infezioni associate alla comunità. Questa scoperta suggerisce che la gestione antimicrobica rivolta ai prescrittori e agli interventi di prevenzione e controllo delle infezioni nell’assistenza primaria sarebbe necessaria anche per ridurre il carico di queste infezioni nell’UE e nel SEE.
Il nostro studio ha diversi limiti. I modelli di malattia erano basati sui dati recuperati da revisioni sistematiche della letteratura, che variavano in termini di disponibilità, qualità e rappresentatività delle prove. Non abbiamo valutato la forza delle prove a supporto di ciascuna stima dei parametri sulla base dei metodi di analisi statistica utilizzati negli studi sull’esito clinico. Inoltre, la morte per un’infezione da batteri resistenti agli antibiotici è il risultato di molti fattori correlati al patogeno, al paziente e alla terapia, in particolare per quanto riguarda il ritardo nella somministrazione di un’appropriata terapia antibiotica. Non abbiamo adattato i nostri modelli per rischi specifici per età, co-infezioni, appropriatezza della terapia antibiotica o per tipo di cura, assumendo probabilità di transizione comuni per tutti i sottogruppi. Tuttavia, per coprire le incertezze relative al diverso caso-mix del paziente, abbiamo preso in considerazione studi incentrati su specifiche popolazioni per l’inclusione nei parametri dei modelli di malattia e inclusi quando pertinenti.
Nell’appendice elenchiamo i limiti relativi al metodo di stima dell’incidenza delle infezioni dai dati EARS-Net, inclusa la frequenza dei test di sensibilità e la rappresentatività dei laboratori partecipanti (geografico, tipo di ospedale e caso-mix di pazienti). L’ECDC sta attualmente collaborando con i paesi nella valutazione di tutti i fattori che influenzano la copertura del paese EARS-Net. Elenchiamo anche le limitazioni relative ai fattori utilizzati per convertire il numero di BSI in altri tipi di infezione (appendice p 203), incluso il diverso lasso di tempo dell’indagine sulla prevalenza del punto ECDC (2011-12) e EARS-Net, l’applicazione dei dati dall’indagine sulla prevalenza puntuale alle infezioni associate alla comunità, alla dipendenza delle infezioni associate all’assistenza sanitaria nel giorno della misurazione e alla stima delle non-BSI (potrebbe essere stata influenzata dal case-mix dei pazienti e potrebbe differire tra gli ospedali). Infine, abbiamo definito isolati resistenti a più farmaci (appendice p 196) sulla base di gruppi antibiotici frequentemente utilizzati per il trattamento empirico di BSI come incluso in EARS-Net. Tuttavia, la nostra definizione potrebbe non riflettere le opzioni disponibili per il trattamento in ogni singolo caso.
La forza di questo studio è l’alta qualità delle fonti di dati di sorveglianza. EARS-Net e l’indagine sulla prevalenza dei punti ECDC 2011-12 sono le iniziative di sorveglianza multinazionali più complete, standardizzate fino ad oggi per i batteri resistenti agli antibiotici e le infezioni associate all’assistenza sanitaria. Un altro punto di forza è stato l’uso di revisioni sistematiche della letteratura per determinare le migliori stime disponibili di mortalità attribuibile, durata della degenza attribuibile e complicanze imputabili a breve ea lungo termine delle infezioni.
A nostra conoscenza, questo studio ha stimato per la prima volta la spesa di cinque tipi di infezione con batteri resistenti agli antibiotici nell’UE e nel SEE espressi in DALY e ha fornito profili UE e SEE affidabili e specifici per paese per i dati del 2015.
Il carico stimato di infezioni con batteri resistenti agli antibiotici nell’UE e nel SEE è sostanziale rispetto a quello di altre malattie infettive ed è aumentato dal 2007.
Le strategie per prevenire e controllare i batteri resistenti agli antibiotici richiedono un coordinamento a livello di UE e SEE e a livello globale. Tuttavia, il nostro studio ha dimostrato che il contributo di vari batteri resistenti agli antibiotici alla spesa complessiva varia notevolmente da un paese all’altro, evidenziando così la necessità di strategie di prevenzione e controllo adeguate alle esigenze di ciascun paese nell’UE e nel SEE. Il nostro studio ha anche dimostrato che la maggior parte del carico di infezioni con batteri resistenti agli antibiotici nell’UE e nel SEE era associato all’assistenza sanitaria, sottolineando così la necessità di affrontare con urgenza la resistenza antimicrobica come problema di sicurezza del paziente e la necessità di opzioni terapeutiche alternative per i pazienti con tali infezioni che hanno comorbilità o sono altrimenti vulnerabili (ad es. a causa del loro povero sistema immunitario o dell’età).
Gli studi futuri dovrebbero includere stime del carico delle infezioni dovute ad altri batteri resistenti agli antibiotici di importanza per la salute pubblica, come il Mycobacterium tuberculosis resistente ai farmaci, Salmonella spp resistente ai farmaci e Neisseria gonorrhoeae resistente ai farmaci, per fornire una stima più completa del carico della resistenza antimicrobica. A lungo termine, la ricerca dovrebbe essere condotta per comprendere meglio i fattori alla base delle stime della copertura nazionale di EARS-Net, come il bacino di utenza della popolazione, la combinazione di casi dei pazienti, la capacità di laboratorio e l’adeguatezza e la frequenza della raccolta di
Cassini A1, Högberg LD2, Plachouras D2, Quattrocchi A2, Hoxha A2, Simonsen GS3, Colomb-Cotonar M4, Kretzschmar ME5, Devleesschauwer B6, Cecchini M7, Ouakrim DA7, Oliveira TC7, Struelens MJ2, Suetens C2, Monnet DL2; Burden of AMR Collaborative Group.
