Pubblichiamo, da Nature reviewes, lo studio dal titolo “Opzioni terapeutiche per il nuovo coronavirus 2019 (2019-nCoV)” a cura di Guangdi Li (Department of Epidemiology and Health Statistics, Xiangya School of Public Health, Central South University, Changsha, China) ed Erik De Clercq (Department of Microbiology, Immunology and Transplantation, Rega Institute for Medical Research, KU Leuven, Leuven, Belgium).
Il nuovo coronavirus (2019-nCoV) si è diffuso rapidamente dalla sua recente identificazione in pazienti con polmonite grave a Wuhan, in Cina. Dal 10 febbraio 2020, il 2019-nCoV è stato segnalato in 25 paesi in 4 continenti ed è stato confermato in oltre 40mila casi, con un rischio di mortatà stimato del ~ 2%. Sfortunatamente, nessun farmaco o vaccino è stato ancora approvato per il suo trattamento. Diverse opzioni potrebbero essere messe in campo per controllare o prevenire le infezioni emergenti di 2019-nCoV, compresi i vaccini, monoclonali anticorpi, terapie a base di oligonucleotidi, peptidi, terapie con interferone e farmaci a piccole molecole. Tuttavia, i nuovi interventi potrebbero richiedere mesi o anni per essere sviluppati. Data l’urgenza dell’epidemia 2019-nCoV, gli autori del paper focalizzano la loro attenzione sul potenziale utilizzo di agenti antivirali già esistenti ed approvati o in fase di sviluppo per il trattamento di altre infezioni virali come HIV, virus dell’epatite B (HBV), epatite Virus C (HCV) e influenza1, basato su terapia adottate con altre due infezioni che colipiscono l’uomo come la sindrome respiratoria acuta grave (SARS) e sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS).
Il 2019-nCoV 2019-nCoV appartiene alla famiglia dei Beta coronavirus ed è caratterizzato da un involucro che accoglie al suo interno un singolo filamento di RNA. Il genoma 2019-nCoV E’ simile a quello della SARS e della MERS e codifica per le proteine non strutturali (come la proteasi simile alla 3-chimotripsina, la proteasi simile alla papaina, elicasi e RNA polimerasi RNA-dipendente), proteine strutturali (come la glicoproteina a spillo) ed altre proteine accessorie. Le quattro proteine non strutturali sopra menzionate sono enzimi chiave del ciclo vitale virale e la glicoproteina a spillo è indispensabile per interazioni tra virus-cellula durante l’ingresso virale. Queste cinque proteine sono state quindi riconosciute come potenziali target per lo sviluppo di agenti antivirali contro SARS e MERS2.
Una analisi iniziali delle sequenze genomiche dal 2019-nCoV indica che i siti catalitici dei quattro enzimi che potrebbero rappresentare bersagli antivirali sono altamente conservati e condividono un alto livello di somiglianza di sequenza con i corrispondenti enzimi dei virus della SARS e MERS3.
Inoltre, le analisi strutturali delle proteine suggeriscono che le tasche leganti il farmaco negli enzimi virali sono probabilmente conservate tra 2019-nCoV, SARS e MERS3. È quindi, ragionevole considerare la possibilità di riproporre i farmaci antivirali adoperati ella MERS e SARS anche nel trattamento del 2019-nCoV. Di seguito, gli autori prendono in esame specifici farmaci approvati o sperimental che sono già stati testati in studi clinici per altre malattie. La tabella supplementare 1 fornisce un elenco estensivo di agenti anti-coronavirus che potrebbe essere presi in considerazione per lo screening o l’avvio di farmaci l’ottimizzati per il trattamento del 2019-nCoV.
Analoghi nucleosidici approvati (favipiravir e ribavirina) o sperimentali come il remdesivir e galidesivir possono avere una potenziale efficacia contro 2019-nCoV. Analoghi nucleosidici in forma di derivati dell’adenina o della guanina ha come bersaglio il RNA polimerasi RNA-dipendente e blocco il blocco della sintesi dell’RNA virale in un ampio spettro di virus RNA, tra cui coronavirus umani . Favipiravir (T-705), un analogo della guanina approvato per il trattamento dell’influenza, può efficacemente inibire l’RNA polimerasi RNA-dipendente dell’RNA di virus come quelli responsabili del influenza, ebola, febbre gialla, chikungunya, norovirus e enterovirus e uno studio recente ha riferito la sua attività contro 2019-nCoV (EC50 = 61,88 μM nelle celle Vero E6) 5. I pazienti affetti da 2019-nCoV sono stati reclutati in studi randomizzati per valutare l’efficacia di favipiravir più interferone-a (ChiCTR2000029600) e favipiravir + baloxavir marboxil (un’influenza approvata inibitore mirato all’endonucleasi) (ChiCTR2000029544). La ribavirina è un derivato della guanina approvato per il trattamento dell’HCV e del virus respiratorio sinciziale (RSV) che è stato valutato in pazienti con SARS e MERS, ma i suoi effetti collaterali come l’anemia possono essere gravi a dosi elevate e non è nota la sua efficacia contro 2019-nCoV. Remdesivir (GS-5734)
è un profarmaco fosforamidato di un derivato dell’adeninacon una struttura chimica simile a quella di tenofovir alafenamide, un inibitore della trascrittasi inversa dell’HIV. Remdesivir ha attività ad ampio spettro contro virus RNA come MERS e SARS nelle colture cellulari e modelli animali, ed è stato testato in ambito clinico inbiendo il 2019-nCoV (EC50 = 0,77 μM nelle cellule Vero E6) 5. In particolare, un paziente americano con 2019-nCoV si è ripreso dopo aver ricevuto remdesivir per via endovenosa nel gennaio. Due studi di fase III avviati all’inizio del mese di febbraio saranno utili i per la valutazione dell’efficacia della somministrazione endovenosa di remdesivir (200 mg al giorno 1 e 100 mg una volta al giorno per 9 giorni) in pazienti con 2019-nCoV (NCT04252664 e NCT04257656). La data di completamento dello studio è previsto aprile 2020.
Il Galidesivir (BCX4430), un’adenosina analogo che è stato originariamente sviluppato per HCV, è attualmente negli studi clinici in fase iniziale che ne valutano la sicurezza soggetti sani e la sua efficacia contro la febbre gialla, e ha mostrato attività antivirali in studi preclinici contro molti virus RNA, inclusi SARS e MERS2.
Inibitori della proteasi approvati incluso disulfiram, lopinavir e ritonavir sono stati segnalati come attivi contro SARS e MERS. Disulfiram, un farmaco approvato per trattare la dipendenza da alcol, è stato segnalato per inibire la proteasi simile alla papaina di MERS e SARS nelle colture cellulari (Tabella supplementare 1), ma l’evidenza clinica è carente. Studi clinici (ad esempio, ChiCTR2000029539) sono stati avviati per testare inibitori della proteasi dell’HIV come lopinavir e ritonavir in pazienti con infezione da 2019-nCoV. Inizialmente si ipotizzava che Lopinavir e ritonavir inibissero la proteasi simile alla 3-chimotripsina di SARS e MERS, e sembrava essere associato a risultati clinici migliorativi nei pazienti con SARS in un openlabel trial non randomizzato. Tuttavia, è discutibile se la gli inibitori della proteasi dell’HIV potrebbero inibire efficacemente la 3-chimotripsina e proteasi simili alla papaina del 2019-nCoV. La proteasi dell’HIV appartiene alla famiglia delle proteasi aspartiche, mentre le due proteasi del coronavirus appartengono alla famiglia delle proteasi in cisteina.
Inoltre, gli inibitori della proteasi dell’HIV erano specificamente ottimizzate per adattarsi alla simmetria C2 nel sito catalitico della proteasi dell’HIV, ma questa tasca simmetrica C2 è assente nelle proteasi del coronavirus. Se gli inibitori della proteasi dell’HIV possono alterare i percorsi dell’ospite per interferire indirettamente con il coronavirus, la loro potenza rimane da investigare.
Anche la glicoproteina a spillo è un obiettivo promettente.
La griffithsin, una lectina derivata dall’alga rossa, si lega agli oligosaccaridi sulla superficie di varie glicoproteine virali, tra cui Glicoproteina HIV 120 e glicoproteina con picco SARS-CoV2.
Il Griffithsin è stato testato negli studi di fase I come gel per la prevenzione dell’HIV, ma la sua efficacia è da rivalutare nel trattamento di 2019-nCoV.
Agenti targetizzati dall’host. Interferone alfa-2a pegilato e -2b, approvato per il trattamento di HBV e HCV, potrebbero essere utilizzati per stimolare le risposte antivirali innate nei pazienti infetto da 2019-nCoV e studi sugli interferoni sono stati avviati. Tuttavia, non è chiaro se un interferone pegilato e un composto nucleosidico potrebbe agire in sinergia con 2019-nCoV.
A causa di molteplici effetti avversi associati alla somministrazione sottocutaneo delle terapie con interferone, la loro valutazione dovrebbe essere attentamente monitorato e riduzione della dose o sospensione di terapia può essere richiesto.
Agenti a piccole molecole approvati per altre malattie possono modulare le interazioni virus-ospite di 2019-nCoV. Un modulatore immunitario approvato, clorochina, mostra effetti inibitori contro 2019-nCoV (EC50 = 1,13 μM nelle cellule Vero E6) 5 ed è in fase di valutazione (ChiCTR2000029609). Nitazoxanide, approvato per il trattamento della diarrea, potrebbe anche inibire il 2019- nCoV (EC50 = 2,12 μM in cellule Vero E6) 5. L’efficacia antivirale di tali agenti deve essere valutato in studi clinici.
Vale anche la pena menzionarlo, anche se molti tentativi sono stati fatti per sviluppare piccole molecole destinate all’ospite contro le infezioni virali negli ultimi 50 anni ma solo maraviroc ha ottenuto l’approvazione della FDA per il trattamento dell’HIV1.
La rapida identificazione di interventi efficaci contro 2019-nCoV è una grande sfida. Verificato l’ampio ventaglio di conoscenze disponibili è importante testare il profili di sicurezza degli agenti antivirali, e in alcuni casi la loro efficacia contro coronavirus strettamente. La riproposizione degli agenti antivirali esistenti sono potenzialmente una importante strategia a breve termine per affrontare 2019-nCoV.
In Cina, oltre al al remdesivir sono stati avviti altri farmaci a trial di fase III come umifenovir, oseltamivir e ASC09F (Tabella supplementare 1). Inoltre, oltre 50 esistenti Inibitori di MERS e / o SARS, come galidesivir, il inibitori della proteasi GC813 e composto 3k, l’inibitore della elicasi SSYA10‑001 e l’ analogo nucleosidico la pirazofurina (tabella supplementare 1) potrebbero essere screenati contro 2019-nCoV in strutture dotate di biocontenimento appropriato.
Sono i valori IC50 degli attuali MERS e / o inibitori della SARS principalmente nella gamma micromolare e ulteriore ottimizzazione delle loro attività contro 2019-nCoV è probabilmente necessario per una loro valutazione clinica.
Con gli sforzi in corso per prevenire la diffusione di 2019-nCoV in tutto il mondo, speriamo che l’epidemia potrebbe placarsi in pochi mesi, come con SARS e MERS.
Tuttavia, l’epidemia ha sottolineato l’urgenza necessità di rinnovati sforzi per sviluppare un ampio spettro agenti antivirali per combattere i coronavirus.
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