Articolo pubblicato il 5 novembre 2020 su embopress.org
Il Covid‐19 è una condizione patologica complessa derivante dall’infezione da SARS‐CoV‐2. Questa drammatica epidemia è iniziata in Cina alla fine del 2019 e si è rapidamente diffusa in tutto il mondo. In Italia, i primi pazienti sono stati osservati in Lombardia alla fine di febbraio 2020. Al 9 ottobre 2020, il numero totale di casi segnalati in Italia era di oltre 338.000 con più di 36.000 decessi (per informazioni costantemente aggiornate, consultare: https://gisanddata.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index. html # / bda7594740fd40299423467b48e9ecf6).
Sebbene i meccanismi precisi che innescano la patogenesi di questa malattia siano ancora poco conosciuti, sono state osservate due caratteristiche diverse, spesso concomitanti e interconnesse, ovvero un’infiammazione immuno-mediata esagerata e una coagulazione aberrante. Questi fenomeni possono essere dovuti alla eccessiva produzione di citochine pro-infiammatorie. Di conseguenza, emerge una risposta auto-aggressiva. In molti pazienti, l’infiammazione non è in grado di eliminare l’infezione come in una normale risposta immunitaria e provoca gravi danni, principalmente ai polmoni. Pertanto, una delle principali sfide nella comprensione dell’immunopatogenesi di COVID-19 è scoprire perché, nonostante una potente risposta immunitaria iniziale, l’infezione non viene eliminata e cosa sostiene un ambiente infiammatorio patologico.
L’infiammazione è innescata e regolata da cellule innate come i monociti, una popolazione eterogenea di cellule presentanti l’antigene che esprimono molecole MHC di classe II (cioè HLA-DR). I sottogruppi di monociti differiscono per la loro capacità di presentare antigeni e produrre citochine pro-infiammatorie, nonché per esprimere specifici recettori di homing. È interessante notare che possono sovraregolare i cosiddetti recettori inibitori appartenenti alla famiglia dei checkpoint immunitari, come PD ‐ 1 e i suoi ligandi (incluso PD ‐ L1), in diverse condizioni patologiche. Negli ultimi anni, è stato utilizzato un approccio bioenergetico per comprendere meglio la regolazione e l’attivazione dei monociti. Per la produzione di ATP, i monociti si basano sia sulla fosforilazione ossidativa (OXPHOS) che sulla glicolisi. Tuttavia, in condizioni che divergono dalla normale fisiologia, inclusa l’infiammazione o l’ipossia, i monociti attivano risposte trascrizionali che modulano o cambiano il metabolismo cellulare e inducono un uso preferenziale di uno dei due percorsi. Studi recenti hanno dimostrato che la bioenergetica dei monociti e il fenotipo infiammatorio possono cambiare in risposta a diverse infezioni o stimoli patologici come l’ipossia. Altri studi hanno dimostrato che la stimolazione microbica di diversi recettori Toll-like induce diversi programmi metabolici nei monociti. Nei pazienti infetti da SARS ‐ CoV ‐ 2 che manifestano un’infiammazione esagerata che porta alla polmonite, i monociti probabilmente giocano un ruolo immunopatologico importante che era stato fino ad ora inesplorato. L’indagine su pazienti con polmonite COVID ‐ 19 ha rivelato che l’infezione da SARS ‐ CoV ‐ 2 influisce sull’immunità innata rimodellando i sottogruppi di monociti del sangue periferico che mostrano segni di:
- alterata bioenergetica
- disfunzione mitocondriale
- ridotta respirazione basale e massima
- ridotta capacità respiratoria di riserva
- ridotta perdita di protoni.
- ridotta capacità di eseguire la glicolisi aerobica.
- ridotta fosforilazione ossidativa, un ridotto tasso di acidificazione extracellulare e un’ultrastruttura mitocondriale alterata.
In questi pazienti COVID-19 si sono riscontrati:
- cambiamenti rilevanti nella distribuzione dei sottoinsiemi di monociti, con un’espansione delle cellule intermedie, che hanno funzione pro-infiammatoria, e una riduzione dei monociti non classici.
- alti livelli di espressione di recettori inibitori, inclusi PD ‐ 1 e PD ‐ L1.
- percentuale più elevata di monociti immaturi.
- massiccia alterazione dei livelli plasmatici di molecole cruciali per la regolazione dei monociti .
- alti livelli plasmatici di diverse citochine infiammatorie e chemochine, tra cui GM ‐ CSF, IL ‐ 18, CCL2, CXCL10 e osteopontina,
In conclusione, per quanto a nostra conoscenza, questa è la prima dimostrazione che nei pazienti COVID ‐ 19 il compartimento monocitario è gravemente compromesso dal punto di vista funzionale e bioenergetico. La compromissione è fenotipica, metabolica e funzionale, in un processo simile alla “paralisi immunometabolica” che accompagna i cambiamenti immunitari durante la sepsi.
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