Roma, 30 giugno 2023 (Agenbio) – La comprensione dei meccanismi molecolari che determinano la resistenza alle terapie anti-tumorali è essenziale per migliorare l’efficacia dei trattamenti contro il cancro. Questo aspetto diventa ancora più cruciale nel contesto delle “terapie mirate”, che agiscono selettivamente su specifici tipi di tumore sfruttandone le vulnerabilità molecolari. Una recente ricerca del gruppo di studio sulla stabilità del genoma, appartenente al reparto Meccanismi, Biomarcatori e Modelli del Dipartimento Ambiente e Salute dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS), ha identificato un nuovo meccanismo di resistenza al trattamento con inibitori di PARP. Questi farmaci sono particolarmente utilizzati per tumori al seno e all’ovaio e, più di recente, per quelli alla prostata. I risultati, pubblicati su “Nucleic Acids Research”, potrebbero favorire lo sviluppo di nuove opzioni terapeutiche per contrastare la resistenza al trattamento e la creazione di biomarcatori per individuare i pazienti meno responsivi a questa terapia.
In ricerche precedenti, lo stesso gruppo aveva individuato un meccanismo alternativo utile per completare la duplicazione del DNA in presenza di difetti di alcune proteine replicative. Questo meccanismo coinvolge il complesso DNA endonucleasico MUS81/EME1, che ha il ruolo fondamentale di introdurre rotture nel DNA durante la replicazione. Queste rotture permettono alla macchina replicativa di superare eventuali ostacoli, garantendo la proliferazione cellulare anche in situazioni di stress replicativo.
Nel nuovo studio, finanziato dal Ministero della Salute e dall’AIRC, il team coordinato da Pietro Pichierri e Annapaola Franchitto ha scoperto che il malfunzionamento del complesso MUS81/EME1 in cellule con difetti nel gene BRCA2 genera resistenza al trattamento con Olaparib, uno degli inibitori di PARP più utilizzati in ambito clinico. Il gene BRCA2 è noto per essere coinvolto nella predisposizione al carcinoma mammario e ovarico.
Il malfunzionamento del complesso MUS81/EME1 durante la replicazione del DNA provoca rotture nella doppia elica che, in assenza della proteina BRCA2, vengono riparate attraverso un meccanismo alternativo e indipendente. Questo bypass molecolare riduce la sensibilità delle cellule tumorali agli inibitori di PARP, rendendo meno efficace il trattamento.
La riparazione delle rotture indotte avviene grazie a un sistema che coinvolge la DNA Polimerasi Theta, un enzima “speciale” che appare cruciale in questi tipi di tumori. Questo risultato suggerisce che la Polimerasi Theta potrebbe rappresentare un nuovo bersaglio terapeutico, offrendo una potenziale via per contrastare la resistenza agli inibitori di PARP.
La scoperta apre nuove prospettive sia nella comprensione della resistenza ai trattamenti oncologici sia nello sviluppo di terapie più efficaci. In particolare, l’identificazione della DNA Polimerasi Theta come vulnerabilità specifica dei tumori con difetti del gene BRCA2 potrebbe portare a nuove strategie terapeutiche e alla definizione di biomarcatori per selezionare i pazienti più adatti a determinate cure.
Il lavoro è stato condotto dal gruppo dell’ISS composto da Eva Malacaria, Carolina Figlioli e Alessandro Noto, sotto la guida di Pietro Pichierri e Annapaola Franchitto. (Agenbio) Eleonora Caruso 9:00
