Direttive della Comunità economica europea in materia di specialità medicinali.
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G.U. 15.6.1991, n. 139
Recepimento delle direttive della Comunità economica europea in materia di specialità medicinali
IL PRESIDENTE DELLA REPUBBLICA
Visti gli articoli 76 e 87 della Costituzione;
Vista la legge 30 luglio 1990, n. 212, recante delega al Governo per l’attuazione di direttive delle Comunità europee in materia di sanità e di protezione dei lavoratori, tra cui le direttive sulle specialità medicinali per uso umano n. 65/65/CEE, n. 75/319/CEE, n. 83/570/CEE, n. 87/21/CEE e loro eventuali modificazioni intervenute entro il termine della delega;
Vista la deliberazione del Consiglio dei Ministri, adottata nella riunione del 19 dicembre 1990;
Acquisito il parere delle competenti commissioni della Camera dei deputati e del Senato della Repubblica;
Vista la deliberazione del Consiglio dei Ministri adottata nella riunione dell’ 11 maggio 1991;
Sulla proposta del Ministro per il coordinamento delle politiche comunitarie, di concerto con i Ministri degli affari esteri, di grazia e giustizia, del tesoro e della sanità;
EMANA
il seguente decreto legislativo:
Art. 1. Definizioni
1. Ai fini del presente decreto è da intendersi come medicinale ogni sostanza o composizione presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane o animali, nonché ogni sostanza o composizione da somministrare all’uomo o all’animale allo scopo di stabilire una diagnosi medica o di ripristinare, correggere o modificare funzioni organiche dell’uomo o dell’animale.
2. Per sostanza si intende qualsiasi materia di origine umana o animale o vegetale, o di origine chimica, sia naturale che di trasformazione o di sintesi.
3. Sono specialità medicinali i medicinali precedentemente preparati ed immessi in commercio con una denominazione speciale ed in confezione particolare.
4. Non sono considerati specialità medicinali:
a) i medicinali preparati nella farmacia ospedaliera e destinati ad essere impiegati all’interno dell’ospedale;
b) i medicinali destinati ai malati determinanti, preparati in farmacia in base a prescrizioni mediche;
c) i medicinali preparati in farmacia in base alle indicazioni della Farmacopea ufficiale e destinati ad essere forniti direttamente ai clienti di tale farmacia.
Art. 2. Autorizzazione alla produzione di specialità medicinali
1. Nessuno può produrre, anche a solo scopo di esportazione, una specialità medicinale senza
I’autorizzazione del Ministero della sanità, la quale è rilasciata previa verifica ispettiva diretta ad accertare che lo stabilimento disponga di personale e di mezzi tecnico-industriali adeguati per la preparazione, il controllo e la conservazione di ciascun medicinale, in conformità alla documentazione fornita dal richiedente e che sia diretto da persona avente i requisiti prescritti dall’art.4.
2. Entro novanta giorni dalla data di ricevimento della domanda, corredata di informazioni dirette a comprovare il possesso dei requisiti previsti dal comma 1, il Ministro della sanità adotta le proprie determinazioni. L’autorizzazione rilasciata può essere integrata dall’imposizione di obblighi per garantire l’osservanza dei requisiti previsti dal comma 1. Il diniego di autorizzazione deve essere notificato all’interessato, completo di motivazione.
3. Il termine di cui al comma 2 è sospeso se il Ministero della sanità chiede ulteriori informazioni sullo stabilimento o indica all’interessato le condizioni necessarie per rendere locali e le attrezzature idonei alla produzione, assegnando un termine per il relativo adempimento.
4. Per ogni modifica delle condizioni base alle quali è stata rilasciata l’autorizzazione deve essere presentata domanda al Ministero della sanità, che provvede sulla stessa entro il termine di trenta giorni, prorogabile fino a novanta giorni in casi eccezionali, fatta salva l’applicazione del comma 3.
5. Quando la modifica concerne l’improvvisa necessità di sostituire il direttore tecnico, il nuovo incaricato può svolgere le proprie mansioni in attesa che il Ministero si pronunci ai sensi del comma 4.
6. In casi giustificati, il titolare dell’autorizzazione di cui al presente articolo può essere autorizzato dal Ministero della sanità, previo consenso del responsabile dell’immissione in commercio del prodotto, se diverso dal predetto titolare, a effettuare in altra officina autorizzata fasi della fabbricazione e dei controlli. In tali ipotesi, la responsabilità delle fasi produttive e di controllo interessate è assunta, oltreché dal direttore tecnico del committente, dal direttore tecnico dello stabilimento che effettua le operazioni richieste.
7. E’ vietato il cumulo nella stessa persona della direzione tecnica di più officine, a meno che si tratti di officina costituente reparto distaccato dello stabilimento principale.
Art. 3. Sospensione e revoca dell’ autorizzazione alla produzione
1. L’autorizzazione è sospesa o, nelle ipotesi più gravi, revocata, per una singola specialità medicinale, per un genere di preparazioni o per l’insieme di queste, se:
a) è venuto meno uno dei requisiti di cui all’art. 2, comma 1;
b) non sono stati osservati gli obblighi e le condizioni imposti dal Ministero della sanità all’atto del rilascio dell’autorizzazione o successivamente, o non sono stati rispettati i principi e le linee guida delle norme di buona fabbricazione dei medicinali fissati dalla normativa comunitaria o, in mancanza, raccomandati dall’Organizzazione mondiale della sanità;
c) il Ministero della sanità non è stato informato entro due giorni lavorativi della sostituzione del direttore tecnico;
d) non è stata comunicata al Ministero della sanità qualsiasi altra modifica sostanziale concernente i requisiti di base di cui all’art. 2, comma 1, ovvero detta modifica è stata apportata o mantenuta nonostante il contrario avviso dello stesso Ministero;
e) non è stato consentito l’accesso ai locali dell’officina ad ispettori ministeriali o ad altre autorità o agenti incaricati di effettuare controlli;
f) uno o più lotti di specialità medicinale non sono stati prodotti e controllati conformente alle disposizioni vigenti e nella osservanza delle condizioni previste per l’autorizzazione alla immissione in commercio della specialità medicinale;
g) il fabbricante non ha fornito la prova dell’avvenuta esecuzione dei controlli sul prodotto finito e sui componenti, nonché sui prodotti intermedi della fabbricazione, in base ai metodi riconosciuti in sede di autorizzazione all’immissione in commercio;
h) il fabbricante ha violato il disposto del comma 1 delI’art. 15.
2. Tranne che nei casi di assoluta urgenza i decreti di sospensione e di revoca dell’autorizzazione prevista dall’art. 2 sono emanati previa contestazione dei fatti al titolare, che ha facoltà di presentare entro quindici giorni le proprie osservazioni; i decreti stessi sono notificati ai titolari delle autorizzazioni e pubblicati per estratto nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana.
3. Il Ministero della sanità può provvedere alla chiusura dell’officina in via definitiva o per la durata della sospensione dell’autorizzazione.
Art. 4. Requisiti e compiti del direttore tecnico
1. Il direttore tecnico di cui all’art. 2, comma 1, svolge la sua attività con rapporto a carattere continuativo alle dipendenze dell’impresa.
2. Egli deve essere scelto fra soggetti che abbiano i seguenti requisiti:
a) siano in possesso del diploma di laurea in farmacia, o in chimica, o in chimica e tecnologia farmaceutiche o in chimica industriale; ove nello stabilimento si effettuino produzione e controllo dei prodotti di cui agli articoli 20 e 22 è ritenuto valido anche il possesso del diploma di laurea in scienze biologiche; la formazione a livello universitario deve comprendere gli insegnamenti teorici e pratici delle seguenti discipline di base e il superamento dei relativi esami: fisica sperimentale, chimica generale ed organica, chimica analitica, chimica farmaceutica, compresa l’analisi dei medicinali, biochimica generale e applicata, fisiologia, microbiologia, farmacologia, tecnologia farmaceutica, tossicologia, farmacognosia. L’equivalenza di insegnamenti analoghi impartiti in corsi di laurea diversi e stabilita con decreto del Ministro dell’università e della ricerca scientifica e tecnologica, sentito il Consiglio universitario nazionale; con le stesse modalità potrà essere riconosciuta l’equivalenza alle lauree sopra indicate, in relazione ai requisiti richiesti, delle lauree in medicina e chirurgia e in medicina veterinaria nonché, a tutti gli effetti, della laurea in scienze biologiche;
b) abbiano svolto attività pratica concernente analisi qualitative di medicinali, analisi quantitative di principi attivi, prove e verifiche necessarie per garantire la qualità dei farmaci, per un periodo di almeno due anni in imprese autorizzate alla fabbricazione di medicinali.
3. Il periodo di cui alla lettera b) del comma 2 è ridotto di un anno quando l’interessato abbia svolto un ciclo di formazione universitaria della durata di almeno cinque anni e di diciotto mesi ove il ciclo stesso abbia avuto una durata di almeno sei anni.
4. I diplomi di laurea di cui alla lettera a) del comma 2, conseguiti in base ad insegnamenti diversi da quelli ivi indicati, sono dichiarati validi, ai fini del presente articolo, dal Ministero della sanità, di concerto con il Ministero dell’università e della ricerca scientifica e tecnologica, sentito il Consiglio universitario nazionale, quando l’interessato certifichi l’acquisizione, dopo il conseguimento del diploma, di sufficienti cognizioni nelle materie non incluse nel corso di laurea.
5. Il direttore tecnico:
a) vigila che ogni lotto di medicinali sia prodotto e controllato con l’osservanza delle norme di legge e delle condizioni imposte in sede di autorizzazione alla immissione in commercio del farmaco;
b) controlla che, nel caso di specialità medicinali di provenienza da Paesi non appartenenti alla Comunità economica europea, ogni lotto di fabbricazione importato sia oggetto di un’analisi qualitativa completa, di un’analisi quantitativa di almeno tutti i componenti attivi e di qualsiasi altra prova e verifica necessaria a garantire la qualità delle specialità medicinali nell’osservanza delle condizioni previste per l’autorizzazione all’immissione in commercio;
c) attesta su apposita documentazione le operazioni di cui alle lettere a) e b);
d) è responsabile della tenuta della documentazione di cui alla lettera c), per un periodo di cinque anni, ed è obbligato ad esibirla a richiesta dell’autorità sanitaria;
e) comunica immediatamente al Ministero della sanità e al responsabile dell’azienda dalla quale dipende ogni sostanziale irregolarità rilevata nel prodotto che sia già stato immesso in commercio;
f) collabora attivamente alle ispezioni dell’autorità sanitaria di cui all’art. 7 ed effettua le operazioni richieste dalla stessa;
g) vigila sulle condizioni generali di igiene dei locali sottoposti alla sua direzione.
6. Il titolare dell’autorizzazione di cui all’art. 2 deve mettere a disposizione del direttore tecnico i mezzi necessari all’espletamento delle sue funzioni.
7. A cura del Ministero della sanità è pubblicato, nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, l’elenco degli stabilimenti che risultano autorizzati alla produzione e al controllo di medicinali alle date del 30 giugno e del 31 dicembre di ogni anno.
Art. 5. Estensione della disciplina relativa all’ autorizzazione a produrre specialità medicinali
1. Le disposizioni degli articoli 2, 3 e 4 disciplinano anche l’esecuzione di operazioni parziali di preparazione, di divisione e di confezionamento di specialità medicinali, nonché l’esecuzione di controlli di qualità delle specialità medicinali nei casi previsti dalla legge.
2. Le disposizioni medesime disciplinano altresì, per quanto applicabili, la produzione di materie prime farmacologicamente attive.
Art. 6. Autorizzazione all’ importazione di specialità medicinali
1. Nessuno può importare specialità medicinali senza l’autorizzazione del Ministero della sanità, che è rilasciata previo accertamento della idoneità del laboratorio dell’importatore, o di altro laboratorio indicato dall’importatore stesso, ad effettuare i controlli di qualità.
2. L’importatore è tenuto ad effettuare o a far effettuare i controlli di qualità sui singoli lotti importati.
3. Le disposizioni dei commi 1 e 2 non si applicano quando l’importazione riguarda specialità medicinali provenienti da Paesi membri della Comunità economica europea, anche se fabbricate in Paesi terzi, purché in quest’ultimo caso ciascun lotto sia accompagnato da attestazione del responsabile dei controlli secondo la legislazione del Paese comunitario di provenienza. Parimenti, non si applicano le disposizioni dei commi 1 e 2 quando si tratti di medicinali che provengano da Paesi con i quali vigono accordi bilaterali che garantiscano la qualità dei prodotti e siano destinati all’impiego nel territorio italiano.
4. A cura del Ministero della sanità è pubblicato, nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana, l’elenco degli importatori di specialità medicinali che risultano autorizzati alle date del 30 giugno e del 31 dicembre di ogni anno.
Art. 7. Accertamenti sulla produzione di medicinali
1. Il Ministero della sanità può:
a) procedere, in qualsiasi momento, ad ispezioni degli stabilimenti e dei locali deve si effettuano la produzione, il controllo e l’immagazzinamento dei medicinali;
b) prelevare campioni di medicinali e, se del caso, di altre sostanze necessarie alle analisi;
c) prendere conoscenza e, se necessario, acquisire copia di tutti i documenti relativi all’oggetto delle ispezioni.
2. Le ispezioni agli stabilimenti di produzione ed ai laboratori di controllo dei medicinali sono rinnovate almeno ogni tre anni.
3. A conclusione di ogni ispezione, è redatta una relazione sull’osservanza, da parte del fabbricante, dei principi e delle linee guida delle norme di buona fabbricazione dei medicinali fissati dalla normativa comunitaria o, in mancanza, dall’Organizzazione mondiale della sanità. Il contenuto della relazione è comunicato al fabbricante e a ogni competente autorità di altro Stato membro della Comunità economica europea che ne faccia richiesta motivata.
4. Le spese occorrenti per le attività ispettive alle officine farmaceutiche, sia antecedenti che successive al rilascio delle autorizzazioni, sono a carico delle aziende titolari degli stabilimenti medesimi.
5. Le spese sono calcolate in base alle disposizioni sulle indennità di missione e sul rimborso delle spese di viaggio previste per il personale statale.
6. Nell’apposito capitolo del bilancio di previsione del Ministero della sanità, relativo alle spese per ispezione alle officine farmaceutiche, è ogni anno assegnata una somma non minore dell’importo dei proventi dell’anno precedente derivanti dall’applicazione dei commi 4 e 5.
7. Le facoltà previste dal comma 1 possono essere esercitate anche nelle fasi di ricerca e sviluppo dei medicinali, nonché nei riguardi dei locali di vendita o al minuto dei medicinali stessi.
Art. 8. Autorizzazione all’ immissione in commercio di una specialità medicinale
1. Nessuna specialità medicinale può essere messa in commercio nel territorio nazionale senza autorizzazione del Ministro della sanità.
2. Per ottenere il rilascio dell’autorizzazione, il responsabile dell’immissione in commercio deve presentare al ministero competente domanda contenente le informazioni seguenti;
a) nome o ragione sociale e domicilio o sede sociale del responsabile della immissione in commercio e del fabbricante, se diverso dal primo; in caso coproduzione, dovranno essere specificate, oltre alle sedi degli stabilimenti, italiani e esteri, le fasi di produzione e di controllo di pertinenza di ciascuno di essi;
b) denominazione della specialità, consistente in nome di fantasia o denominazione comune accompagnata da un marchio o dal nome del fabbricante, o in denominazione scientifica accompagnata da un marchio o dal nome del fabbricante;
c) composizione qualitativa e quantitativa di tutti i componenti della specialità, in termini usuali, senza utilizzazione di formule chimiche, e con la denominazione comune internazionale raccomandata dall’Organizzazione mondiale della sanità, nel caso in cui tale denominazione esista;
d) indicazioni terapeutiche, controindicazioni ed effetti secondari;
e) posologia, forma farmaceutica, modo e via di somministrazione durata di stabilità.
3. Alla domanda devono essere allegati:
a) la descrizione sommaria del modo di preparazione
b) la descrizione dei metodi di controllo utilizzati dal fabbricante o dai fabbricanti: analisi qualitativa e quantitativa dei componenti e del prodotto finito, nonché prove particolari quali prove di sterilità prove per la ricerca di sostanze pirogene e per la ricerca dei metalli pesanti, prove di stabilità, prove biologiche e di tossicità, controlli sui prodotti intermedi della fabbricazione;
c) i risultati delle prove:
1) fisico-chimiche, biologiche e microbiologiche:
2) farmacologia e tossicologiche, ivi comprese le prove sul potere mutageno, nei casi previsti dalle direttive della Comunità economica europea;
3) cliniche;
d) un riassunto delle caratteristiche del prodotto, nonché tre campioni della specialità medicinale, tre esemplari dell’etichetta interna ed esterna e tre esemplari del foglio illustrativo accluso alla confezione; i testi del riassunto delle caratteristiche del prodotto, delle etichette e del foglio illustrativo devono corrispondere alle disposizioni stabilite con decreto del Ministro della sanità, in conformità alle direttive della Comunità economica europea;
e) un idoneo documento dal quale risulti che il fabbricante ha ottenuto l’autorizzazione a produrre specialità medicinali;
f) l’eventuale autorizzazione all’immissione in commercio della specialità medicinale rilasciata in Paesi esteri.
4. I documenti previsti ai numeri 2) e 3) del comma 3 devono essere elaborati a firmati da persone qualificate ed esperte, secondo le disposizioni stabilite con decreto del Ministero della sanità, tenuto conto delle direttive della Comunità economica europea.
5. Il richiedente l’autorizzazione all’immissione in commercio non è tenuto a fornire i risultati delle prove farmacologiche, tossicologiche e cliniche sul prodotto se è in grado di dimostrare che la specialità medicinale è essenzialmente simile, in conformità alle indicazioni eventualmente fornite dalle competenti autorità CEE, a un prodotto in commercio in Italia, che risulti autorizzato da almeno dieci anni in uno Stato della Comunità economica europea secondo le disposizioni comunitarie in vigore.
6. Se non sono ancora decorsi i dieci anni di cui al comma 5, l’interessato può non fornire i risultati delle prove farmacologiche, tossicologiche e cliniche se il responsabile dell’immissione in commercio in Italia della specialità medicinale originale ha consentito che venga fatto ricorso, per l’esame della nuova domanda, alla documentazione relativa alla specialità prodotta.
7. L’interessato può non fornire i risultati delle prove farmacologiche, tossicologiche e cliniche anche qualora sia in grado di dimostrare, riferendosi in modo dettagliato alla letteratura scientifica pubblicata, che il componente o i componenti della specialità medicinale sono di impiego medico ben noto e presentano una riconosciuta efficacia ed un livello accettabile di sicurezza.
8. Nelle ipotesi contemplate dai commi 5, 6 e 7 dovranno comunque essere fornite documentazioni sperimentali di biodisponibilità nell’uomo (livelli ematici ed escrezioni urinarie) per ogni forma farmaceutica, in confronto con la specialità medicinale originale.
9. Le disposizioni dei commi 5, 6 e 7 non si applicano alle specialità medicinali che prevedono indicazioni terapeutiche, via di somministrazione o utilizzazione di dosaggi differenti rispetto a quelli dei prodotti commercializzati o descritti nella letteratura scientifica presa a riferimento.
10. Per le specialità medicinali contenenti componenti noti ma non ancora associati ai fini terapeutici, il richiedente l’autorizzazione all’immissione in commercio deve fornire i risultati delle prove farmacologiche, tossicologiche e cliniche relative all’associazione, ma non è tenuto a fornire la documentazione relativa a ciascuno dei singoli componenti.
11. Le disposizioni sul contenuto della domanda di autorizzazione all’immissione in commercio e sui relativi allegati possono essere modificate o integrate con decreto del Ministro della sanità, in conformità alle direttive ed alle raccomandazioni della Comunità economica europea. Tale decreto può esigere particolari formalità per garantire l’autenticità della documentazione presentata ai sensi del comma 2.
