Roma, 1° agosto 2022 (Agonb) – Il difetto genetico alla base della malattia di Krabbe – una rara malattia neurodegenerativa autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene della galattosilceramidasi – provoca direttamente la degenerazione dei neuroni, indipendentemente dai suoi effetti su altri tipi di cellule.
È quanto emerge da un nuovo studio dell’Università di Buffalo pubblicato sulla rivista PLOS Biology. La scoperta rappresenta un nuovo meccanismo d’azione per il gene mutante, presentando un quadro più accurato del processo patologico che può aiutare nello sviluppo di terapie. La galattosilceramidasi è un enzima attivo nei lisosomi e la sua assenza porta all’accumulo della psicosina lipidica, il cui accumulo nel cervello e altrove innesca la destabilizzazione delle membrane cellulari, la degenerazione e la morte cellulare. La perdita dell’isolamento della mielina attorno ai nervi è una delle principali caratteristiche patologiche della malattia di Krabbe e gli oligodendrociti, che producono la mielina, sono stati naturalmente considerati i motori del processo patologico, con la conseguenza secondaria della degenerazione dei neuroni.
Per superare questa barriera, gli autori hanno creato un modello in cui l’espressione della galattosilceramidasi è stata eliminata solo nei neuroni, mantenendo l’attività del gene normale altrove. Hanno scoperto che la psicosina si accumulava nei neuroni, portando a lisosomi di forma anormale, assoni gonfi e aumento della morte neuronale, insieme a neuroinfiammazione e deficit della capacità motoria e della coordinazione. Sebbene non vi fosse alcuna perdita di oligodendrociti, la mancanza di espressione di galattosilceramidasi neuronale ha portato a una riduzione della mielinizzazione, presumibilmente attraverso effetti tossici della psicosina accumulata sulle guaine mieliniche.
“I nostri risultati indicano per la prima volta che l’espressione neuronale della galattosilceramidasi è essenziale per mantenere e proteggere la funzione neuronale, indipendentemente dai suoi effetti sugli oligodendrociti produttori di mielina”, ha detto l’autore principale Daesung Shin. (Agonb) Cdm 09:00.
